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PATOGENESI

 

Il sistema neuroendocrino, costituito da cellule neuroendocrine, riceve messaggi dal sistema nervoso e risponde mediante la produzione di ormoni.1 Le cellule neuroendocrine sono diffuse in tutto il corpo, si trovano principalmente sparse nel tratto gastrointestinale (intestino tenue, retto, stomaco, colon, esofago e appendice), nei polmoni, nel pancreas e nella tiroide.1 Queste cellule hanno funzioni diverse a seconda di dove si trovano nel corpo, ad esempio, le cellule neuroendocrine nel sistema digerente producono ormoni che aiutano a disintegrare il cibo nello stomaco e a spostarlo attraverso l'intestino.2
I NETs sono rare forme tumorali che hanno origine nelle cellule neuroendocrine.2

I TUMORI NEUROENDOCRINI (NETs):

  • I NET possono iniziare in qualsiasi parte del corpo; prevalentemente nei sistemi gastrointestinale e polmonare.3
  • I NET spesso progrediscono lentamente.4 Possono essere difficili da diagnosticare, poiché possono rimanere asintomatici per un certo periodo di tempo o causare sintomi vaghi, attribuibili a una serie di condizioni diverse.4
  • Alcuni NET progrediscono invece più velocemente e tendono a diffondersi ai tessuti circostanti e ad altre parti del corpo.4
  • Alcuni NET rilasciano ormoni in eccesso che possono causare differenti sintomi e complicazioni, a seconda della posizione del tumore e degli ormoni che rilascia. Questi sono chiamati tumori funzionanti (o sintomatici).4
  • I tumori non funzionanti (o asintomatici) producono anche loro sostanze chimiche ma senza causare sindromi o sintomi correlati agli ormoni.5
  • La maggior parte dei NET viene riscontrata in soggetti di età compresa tra 50 e 60 anni, ma possono colpire chiunque e a qualsiasi età.3

I tumori neuroendocrini (NET) possono formarsi in qualsiasi parte del corpo e vengono solitamente classificati in base al sito di origine.

I PIÙ COMUNI NETs6

GEP-NETs:

  • I GEP-NET si trovano nel pancreas o in altre parti del tratto gastrointestinale, tra cui lo stomaco, l'intestino tenue, il colon, il retto e l'appendice.7
  • Sono caratterizzati da una proliferazione lenta; inizialmente si manifestano come una malattia localizzata, ma il ritardo del trattamento può causare la progressione metastatica del tumore.8
  • Tradizionalmente vengono suddivisi in tumori dell'intestino anteriore, medio e posteriore.8
  • I tumori funzionali portano ciascuno a una sindrome clinica specifica, tra cui la sindrome carcinoide, la sindrome di Zollinger-Ellison, l'insulinoma, la sindrome di Verner-Morrison e glucagonoma.8
  • Il marcatore tumorale circolante più importante è la cromogranina A, espressa nell'80-90% di tutti i pazienti con GEP-NET.9
  • La crescita del NET segue un percorso progressivo: iperplasia, displasia, neoplasia e metastasi.10
  • La neoplasia segue un percorso che va da ben differenziata (associata a tumori di basso grado) a scarsamente o non differenziata (associata a tumori di alto grado).10
  • Quando i tumori diventano meno differenziati, possono secernere altri peptidi, ciò può causare una sindrome tumorale diversa.10
  • La sopravvivenza dei pazienti con GEP-NET dipende dallo stadio della malattia e dall'istologia. La sopravvivenza a 5 anni varia pertanto notevolmente:11
    • Ben differenziati e moderatamente differenziati: 35%;
    • Scarsamente differenziati: 4%.
  • Ci sono 3 principali classificazioni correntemente utilizzate nella pratica clinica:11
    1. Classificazione della World Health Organisation (WHO);
    2. Sistema di classificazione TNM dell'European NET Society (ENETS);
    3. Sistema TNM dell'Union for International Cancer Control (UICC).

STADIO E GRADO DELLA MALATTIA:

  • Quando viene utilizzato il sistema Whichever, la classificazione dei NETs tiene conto di alcuni o tutti i seguenti parametri:12-14
    • Sito d'origine;
    • Dimensione;
    • Metastasi;
    • Coinvolgimento dei linfonodi;
    • Differenziazione;
    • Proliferazione/aggressività.
  • Anche il sistema TNM viene spesso utilizzato:
    • T = dimensione del tumore;
    • N = coinvolgimento dei linfonodi;
    • M = metastasi.
  • Lo stadio della malattia riguarda le dimensioni e la posizione del tumore, il grado descrive l'attività della malattia stessa.
  • La classificazione dei NET in funzione di stadio e grado può variare a seconda del sito di origine, ad esempio la stadiazione dei NET polmonari può essere in linea con altri tumori polmonari a piccole cellule.15
  • Il sistema TNM (tumore, noduli, metastasi) fa riferimento a valori numerici per ciascun parametro da 0 (rischio più basso) a 4 (rischio massimo).16
  • Il grado considera la crescita e la diffusione, in genere, più basso è il grado, migliore è la prognosi:16
    • GX, grado non valutabile;
    • G1, conta mitotica inferiore a 2 o indice Ki-67 inferiore a 3;
    • G2, conta mitotica compresa tra 2 e 20 o indice Ki-67 compreso tra 3 e 20;
    • G3, conta mitotica superiore a 20 o indice Ki-67 superiore a 20.
  • Ki-67 è un marker che indica quanto velocemente si moltiplicano le cellule tumorali.16
  • L'indice mitotico indica la percentuale delle cellule in mitosi (divisione) rispetto a quelle non in mitosi.16

 

LE CAUSE DEI GEP-NETs:17-21

Le cause dei tumori neuroendocrini non sono ancora del tutto chiare.
In alcuni casi la causa è nota e, in rari casi, collegata a una sindrome genetica; si stima che fino al 10% dei GEP-NET abbia un background ereditario:

  • La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) è una condizione ereditaria rara che causa lo sviluppo di tumori nelle ghiandole endocrine: solitamente il pancreas, paratiroidi e pituitaria (le "tre p").
  • Circa il 10-15% dei NETs a livello del pancreas sono associati a MEN1 e fino all'80% dei pazienti con MEN1 svilupperà un tumore neuroendocrino del pancreas.
  • La neurofibromatosi di tipo 1(NF1) è una condizione genetica caratterizzata da cambiamenti nella colorazione della pelle (pigmentazione) e dalla crescita di tumori lungo i nervi periferici; i soggetti con neurofibromatosi di tipo 1 hanno un rischio leggermente aumentato di sviluppare NETs.
  • La malattia è causata da mutazioni del gene oncosoppressore NF1, questo gene normalmente produce una proteina chiamata neurofibromina, che fa crescere le cellule in modo ordinato; in caso di mutazione del gene NF1, le cellule possono crescere in modo incontrollato e causare il cancro.
  • La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una condizione genetica che causa la crescita anomala dei vasi sanguigni, producendo tumori e sacche piene di liquido (cisti) nel corpo; questi tumori spesso colpiscono occhi, cervello, pancreas, ghiandole surrenali, reni e colonna vertebrale e, sebbene maggior parte di essi non sia cancerosa, alcuni possono crescere e diffondersi.

PREVALENZA ED INCIDENZA DEI NETs:22-25

  • L'incidenza dei NET è relativamente bassa, circa lo 0,5% di tutte le forme di tumore maligno.
  • L'incidenza sembra però in aumento a livello globale (5,86/100.000 all'anno), ciò potrebbe essere dovuto a un numero crescente di casi e/o a una maggiore consapevolezza che porta a una diagnosi più precoce.
  • La prevalenza è il numero di pazienti che al momento hanno 1 o più NETs.
  • Anche la prevalenza sembra aumentare a livello globale, ciò è dovuto a una combinazione di fattori: l'aumento dell'incidenza aumenta il numero di pazienti, mentre una miglior diagnosi e un trattamento più tempestivo probabilmente contribuiscono a far sì che sempre più pazienti con NET vivano più a lungo rispetto al passato e quindi rimangono nel pool di pazienti.
  • I GEP-NETs rappresentano circa l'1,5% di tutti i tumori a livello del pancreas e del tratto gastrointestinale:
    • L'incidenza dei GEP-NETs e di circa 3-5/100.000 casi;
    • La prevalenza è stata calcolata pari a 35/100.000 casi.

SINTOMI DEI NETs:26

SINTOMI DEI NETs CORRELATI AGLI ORMONI:27

  • I segni e i sintomi dipendono dal tipo di NET.
  • Sintomi generali:
    • Affaticamento;
    • Perdita dell'appetito;
    • Perdita di peso inspiegabile.
  • Sintomi correlati alla dimensione del tumore e/o alla localizzazione:
    • Dolore persistente in un'area specifica;
    • Ispessimento o nodulo in qualsiasi parte del corpo;
    • Nausea o vomito;
    • Tosse o raucedine persistente;
    • Cambiamenti delle abitudini dell'evacuazione o minzionali;
    • Ittero (ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi);
    • Sanguinamento o secrezione anomali.
  • Sintomi causati dal rilascio di ormoni (in funzione del sito di origine):
    • Diarrea;
    • Arrossamento del viso, solitamente senza sudorazione;
    • Iperglicemia;
    • Ipoglicemia;
    • Ulcera gastrica;
    • Eruzioni cutanee;
    • Stato confusionale;
    • Ansia.
  • Alcuni pazienti presentano carenze nutrizionali prima di una diagnosi (ad esempio la carenza di niacina e proteine), altri sviluppano questo sintomo più tardi.

PERCORSO DEL PAZIENTE CON NET28

RIFERIMENTI

1. Canadian Cancer Society. The neuroendocrine system.
2. CRUK. What are NETs.
3. Cancer.net. Neuroendocrine tumours - introduction.
4. NHS England. Neuroendocrine tumours.
5. Singh S et al. 2017. Patient-Reported Burden of a Neuroendocrine Tumor (NET) Diagnosis: Results From the First Global Survey of Patients With NETs J Glob Oncol. 2017;3(1):43-53.
6. Cancer.net. Neuroendocrine tumours - introduction.
7. National Cancer Institute. Cancer terms: GEP-NET.
8. Kizilgul M, Delibasi Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. T. Transl Gastrointest Cancer 2015;4(1):39-56.
9. Díez M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: diagnosis and treatment. Ann Gastroenterol 2013;26(1):29-36..
10. Kizilgul M, Delibasi Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. T. Transl Gastrointest Cancer 2015;4(1):39-56
11. Díez M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: diagnosis and treatment. Ann Gastroenterol 2013;26(1):29-36..
12. Klimstra D et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumours. Pancreas 2010;39(6):707-712.
13. CRUK. Stages.
14. CRUK . Grades.
15. Cancer.Net. Lung NETs; stages and grades.
16. Cancer.Net. GI tract NETs; stages and grades.
17. Macmillan. Neuroendocrine tumours.
18. O'Shea T, Druce M. When should genetic testing be performed in patients with neuroendocrine tumours. Rev Endocr. Metab. Disord. 2017; 18(4): 499-515.
19. UpToDate. NF1 clinical manifestations.
20. WebMD. NET causes.
21. WebMD. NET causes.
22. Oronsky B, et al. Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991-1002.
23. Sahani DV, et al. Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Role of Imaging in Diagnosis and Management. Radiology. 2013;266(1).
24. Dasari A et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes inPatients With Neuroendocrine Tumors in the United States JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342.
25. Chauhan A et al. Global burden of neuroendocrine tumors and changing incidence in Kentucky. OncoTarget. 2018;9(27).
26. Cancer.Net. Symptoms and signs.
27. Cancer.Net. Symptoms and signs.
28. Image source: Ramage JK, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs) Gut. 2012; 61:6-32.
29. Image source: Ramage JK, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs) Gut. 2012; 61:6-32.

 

IT/LAN/NP/0005 - 26/05/2025